DIALOGHI VITAMINICI

NUTRIZIONE, IMMUNITÀ E RESISTENZA ALLE INFEZIONI: L’IMPORTANZA DELL’EQUILIBRIO DEGLI APPORTI NUTRIZIONALI DEI MICROELEMENTI.

Adima Lamborghini¹, Mattia Doria²
1 Coordinatrice nazionale Area Alimentazione e Nutrizione FIMP
2 Segretario nazionale alle Attività Scientifiche ed Etiche FIMP

È noto che uno stato nutrizionale ottimale può ridurre il rischio di infezioni virali e delle loro conseguenze. Molte evidenze provano che una nutrizione povera non solo quantitativamente, ma anche qualitativamente, è in grado di ridurre le difese immunitarie aumentando il rischio di malattie virali, sia in termini di durata che di suscettibilità.

La relazione tra nutrizione ed infezioni virali è duplice: i nutrienti hanno un impatto sullo sviluppo del sistema immune umano, dall’altro la malnutrizione è strettamente correlata alla immunodeficienza. I deficit di singoli nutrienti sono in grado di alterare la risposta immune, aumentando la suscettibilità alle infezioni, sia direttamente, sia attraverso carenze secondarie a stati patologici quali la presenza di tossine, lo stress, gli alimenti troppo raffinati o processati, la sedentarietà.

Il ruolo della nutrizione nel sostenere una risposta immune efficiente è stato studiato ampiamente, dimostrando il ruolo degli specifici nutrienti (micronutrienti, vitamine e minerali) a sostegno della risposta immune, sia da soli che in sinergia tra loro. Inoltre, non solo i deficit nutrizionali, ma anche l’eccessivo intake di alcuni nutrienti può essere collegato ad alterazioni della risposta immune. Pertanto, per prevenire e contrastare le infezioni è essenziale un sistema immune efficiente e, alla sua base, c’è sicuramente una dieta adeguata e bilanciata anche per il suo ruolo nel determinare la salute del microbiota intestinale che si correla e interagisce direttamente con il sistema immune. Uno stato nutrizionale ottimale è, inoltre, fondamentale per modulare i processi infiammatori e lo stress ossidativo, correlati al sistema immune. Alcuni costituenti della dieta, l’alimentazione e lo stress ossidativo sono stati correlati tra loro ed è stato studiato il ruolo della dieta e degli alimenti nel modulare gli stati infiammatori, compresa la cosiddetta infiammazione silente che caratterizza lo stato di obesità.

Tra i nutrienti che sono più studiati per il loro ruolo nell’esercitare attività antiinfiammatoria e antiossidante sono inclusi gli acidi grassi omega3, sostanze quali i polifenoli, carotenoidi e vitamine ampiamente contenute nei vegetali. Anche le fibre alimentari presenti negli alimenti vegetali hanno effetti benefici attraverso meccanismi di tipo antiinfiammatorio, tra cui processi fermentativi ad opera dei batteri intestinali e la formazione di composti metabolici, i più importanti dei quali sono gli acidi grassi a corta catena (SCFA). Questi composti attivi possono essere importanti nella omeostasi della infiammazione e dello stress ossidativo, prima e durante l’infezione acuta, ma possono essere presenti anche altri meccanismi. Ad esempio l’acido retinoico, metabolita della vitamina A interagisce con il fattore di trascrizione RAR (Retinoid Acid Receptor), mentre la vitamina D si ipotizza sia coinvolta in fattori di trascrizione e nei recettori cellulari importanti per la penetrazione virale nella cellula (ad esempio l’enzima di conversione della Angiotensina 2) inibendo l’ingresso nella cellula delle particelle virali.

La risposta immune è fortemente modulata dallo stress ossidativo e dai processi infiammatori. Quando i patogeni invadono il corpo, la risposta innata, insieme ai meccanismi di difesa adattivi, producono una risposta secernendo proteine rivolte contro patogeni intra ed extracellulari, insieme a citochine e chemochine rilasciate dai macrofagi. Infiammazione e stress ossidativo contribuiscono anche al normale funzionamento dell’organismo, partecipando, ad esempio ai processi mitocondriali. Non è completamente delucidato il ruolo della infiammazione, ma i radicali liberi hanno un ruolo nel proteggere dalla invasione di microrganismi, mentre infezioni virali croniche (ad esempio le infezioni da virus di EbsteinBarr oppure da HIV) sono caratterizzate da stress ossidativo elevato e alterata risposta immune. I radicali liberi liberi e, in particolare, le forme reattive dell’ossigeno, note con l’acronimo ROS (ReactiveOxygenSpecies), come i perossidi, i superossidi e i perossinitriti nonché l’ossido nitrico, sono alla base del danno endoteliale e dello stato infiammatorio che hanno un ruolo cruciale nei quadri clinici più gravi della infezione da COVID-19.

Oltre alla attivazione della risposta infiammatoria e alla promozione dello stress ossidativo correlati al sistema immunitario, questo è a sua volta collegato ad aspetti della regolazione fisiologica del sistema ormonale, del metabolismo, del ritmo circadiano e dell’utilizzo dei nutrienti. Se la malnutrizione può compromettere la risposta immune alterando funzionalità e processi riparativi cellulari, è altrettanto noto che abitudini alimentari poco salutari, attraverso meccanismi di infiammazione, sono alla base di malattie croniche non trasmissibili (non-communicabledesease, NCD). Fattori nutrizionali possono quindi sostenere una infiammazione di basso grado e peggiorare rischi e sintomi di infezioni virali: l’attenzione a costituenti della dieta e a fattori nutrizionali può essere un fattore preventivo durante l’epidemia da COVID19, rafforzando il sistema immune  e nello stesso tempo ha effetti salutari anche a lungo termine.

Vitamine del gruppo B

Il gruppo delle vitamine B è coinvolto in molti processi enzimatici legati alla produzione di energia. La Riboflavina (vitamina B2) in quanto dotata di proprietà foto sensibilizzanti, è stata usata insieme alla radiazione ultravioletta per ridurre la carica virale nei campioni di sangue trasfusionale, riducendo il titolo di Coronavirus della MERS (MERS-CoV) sotto il limite soglia. Studi sperimentali hanno evidenziato, dopo somministrazione di vitamina B3, una riduzione della infiammazione polmonare e la riduzione dell’infiltrato neutrofilo in corso di infiammazione polmonare, grazie alla azione degli enzimi NAD+-dipendenti. Bassi livelli di piridossal5’fosfato(PLP), coenzima attivo della vitamina B6,  sono già da tempo associati ad alterazioni della immunità cellulare e umorale. La somministrazione di vit B6 in pazienti critici si è rivelata in grado di aumentare i livelli di PLP e, conseguentemente, il numero totale dei linfociti, inclusi T-helper e T-suppressor.

Il ruolo della tiamina (vit.B1) nella terapia della sepsi si basa sulla osservazione che lo stato settico si associa a riduzione dei livelli di vit.C e tiamina; i valori di quest’ultima sono strettamente correlati ad alti valori di lattato e a un aumentato rischio di morte. Nello shock settico dell’adulto sono perciò stati ampiamente studiati protocolli che prevedono la somministrazione combinata di idrocortisone, acido ascorbico e tiamina (HAT therapy). L’azione della tiamina è collegata al suo ruolo come cofattore di tappe cruciali del metabolismo energetico, ad esempio la produzione di Acetil-CoA dipendente dalla piruvato deidrogenasi. Il deficit di tiamina è stato riportato anche in numerose patologie pediatriche gravi, ad esempio nella cheto-acidosi diabetica, ed è sempre presente nello shock dell’adulto e del paziente pediatrico.

Numerosi studi hanno evidenziato la capacità della vitamina B12 di agire come immunomodulatore. Pazienti con deficit di vit.B12 mostrano bassi livelli di cellule CD8+, un rapporto CD4/CD8 elevato e attività ridotta delle cellule NK. In questi pazienti la somministrazione di Vit B12 ha migliorato il rapporto CD4/CD8 e l’attività delle cellule NK.  Il gruppo vitaminico B ha dimostrato un ruolo nel ridurre la flogosi causata dalla infiammazione virale ed è stata ampiamente studiato in pazienti con HIV, dove la somministrazione del complesso vitaminico è stata associata alla riduzione dei livelli di infiammazione e della PCR.

Minerali

Bassi livelli di alcuni minerali ed elementi traccia sono stati associati ad un aumento del rischio di infezione. Tra questi, il Magnesio, cofattore di molti enzimi coinvolti nel metabolismo energetico, è inversamente associato ai livelli di IL-6e di TNF-a. Zinco, Rame e Selenio, sono necessari per molti enzimi che agiscono nelle reazioni anti-ossidanti, oltre ad avere un effetto “booster” sul sistema immune. Inoltre, è opportuno ricordare che in vivo, i deficit di micro minerali sono quasi sempre associati tra loro, come accade, ad esempio, per Ferro e Zinco.

Lo Zinco, oltre ad essere un cofattore essenziale per l’integrità delle membrane mucose e della cute, è associato alla resistenza alle infezioni virali; una sua forma non chelata è in grado di ridurre, in vitro, la replicazione del Rhinovirus.

Bassi livelli di Ferro sono associati a maggiore suscettibilità alle infezioni, in quanto determinano una riduzione della proliferazione dei linfociti T, della azione dei neutrofili e della regolazione della produzione di citochine.

Il ruolo del Ferro nelle infezioni virali e batteriche è stato ampiamente studiato, sottolineando che l’omeostasi del ferro è strettamente regolata durante le infezioni dalla hepcidina. Durante i processi infiammatori, questa riduce l’assorbimento del Ferro e lo rende scarsamente disponibile per gli agenti infettivi per limitare lo stress ossidativo. Quando la carenza di Ferro si prolunga, si assiste anche a una riduzione della produzione di anticorpi.

Il ruolo del Selenio come adiuvante delle terapie antivirali è stato molto studiato riportando associazioni con il virus dell’influenza, il gruppo dei Coxsackie virus e quello della Epatite C. Grazie alla sua funzione nella sintesi di alcune proteine coinvolte nel controllo della funzione antiossidante, influenza l’attività di leucociti e cellule NK dove esercita una azione di sopprimere i ROS.

Anche se bassi livelli di Selenio sono stati associati a maggiore suscettibilità ad infezioni virali, quali l’influenza, la supplementazione con selenio è ancora oggetto di discussione, perché i livelli terapeutici sono molto stretti e valori elevati sembrano porre il rischio di diabete di tipo 2.

Polifenoli

L’alto contenuto di fibre e vitamine negli alimenti di origine vegetale, associato ad una bassa densità calorica, è alla base dei bassi livelli di marker infiammatori (IL -6, PCR, fattori di adesione) che caratterizzano il quadro metabolico dei soggetti che li assumono con regolarità. Altri componenti della dieta ricca di vegetali, sono alcuni polifenoli, la cui assunzione riduce i marker infiammatori, migliora il microcircolo, i valori dei lipidi e ostacola la replicazione virale intracellulare. Il meccanismo d’azione dei polifenoli nel contrastare l’infezione virale, sia in prevenzione che in trattamento, è stato recentemente rivisto. Il principale meccanismo di azione esercitato sembra essere quello della soppressione della attività di neuraminidasi e emoagglutinina, blocco della replicazione virale e della adesione e penetrazione nella cellula ospite, del “signaling” cellulare e dei fattori di trascrizione.

Carotenoidi

I carotenoidi sono un gruppo di pigmenti vegetali studiati per le loro proprietà antiossidanti e aventi la capacità di bloccare i ROS e la per ossidazione lipidica all’interno delle menbrane cellulari. Bassi livelli di alfa e beta-carotene, luteina e zeaxantina, sono associati a stress ossidativo e a infiammazione. Il loro ruolo antivirale è stato studiato molto nelle infezioni croniche ( HIV) dove i bassi valori di questi fattori sono associati ad una maggiore mortalità. La loro azione sul sistema immune avviene attraverso la regolazione della fluidità delle membrane e la funzionalità delle gap-junctions. Infine, essendo precursori della vitamina A, favoriscono l’azione immunomodulante esercitata da questa vitamina.

Conclusioni

Molti componenti della dieta (macro e micronutrienti) sono in grado di modulare l’immunità e il rischio infettivo, fattore particolarmente rilevante durante la crisi pandemica generata dalla diffusione del COVID-19.

Molte evidenze sostengono che una alimentazione in grado di sostenere efficacemente il sistema immunitario contiene adeguate quantità di proteine, in particolare ricche di glutamina, arginina e aminoacidi ramificati, alte quantità di omega3 e ridotte di omega6, acidi grassi saturi e trans, pochi zuccheri raffinati e alti livelli di fibre, insieme ad un bilanciato apporto di micronutrienti tra cui il complesso vitaminico B, le vitamine A, D, E, microelementi quali Ferro, Zinco e Selenio.

Tuttavia il ruolo della infiammazione è cruciale nel contrasto alle infezioni attraverso la risposta immune, ed alcuni di questi nutrienti (vitamina A e Selenio in particolare) devono essere attentamente bilanciati a causa del loro range terapeutico molto ristretto e della possibilità di effetti collaterali, soprattutto in soggetti predisposti. L’utilizzo di questi componenti a dosi farmacologiche può essere preso in considerazione durante lo stato iperinfiammatorio legato, ad esempio, alla tempesta citokinica legata alla infezione da COVID 19, ma alte dosi di questi composti antiinfiammatori, soprattutto in forma isolata, devono essere assunti con molta cautela in normali condizioni di salute o se desidera un effetto preventivo, poiché sono in grado di sopprimere l’efficacia preventiva della infiammazione e della risposta immune.

È da sottolineare l’importanza cruciale di uno stato nutrizionale ottimale per la prevenzione della diffusione delle infezioni virali, non solo legate a COVID19, poiché esiste una complessa interrelazione tra le varie componenti, che può in futuro essere meglio indagata, non attraverso la valutazione di una singola sostanza, ma attraverso la valutazione multipla di esse e l’effetto che determinano sul piano metabolomico. Questo approccio potrebbe rivelare relazioni tra nutrienti e loro metaboliti, infiammazione, stato ossidativo e sistema immune, finora non ancora evidenziate dagli studi, annullando inoltre l’effetto di fattori confondenti quali farmaci e sostanze esogene (inquinanti). Il controllo dello stato infiammatorio può avvenire attraverso un adeguato apporto di questi componenti con la dieta, in modo bilanciato e, dove sia necessario, attraverso la supplementazione di complessi, dotati di maggiore maneggevolezza e con più ampio range terapeutico.  Nella realtà anche il consumatore più attento trova molte difficoltà a preparare alimenti che consentano di fornire ai bambini tutti i nutrienti attraverso gli alimenti. Da un lato la sempre minore disponibilità di tempo riduce la possibilità di acquistare alimenti freschi e di prepararli e consumarli al momento; dall’altra la stessa catena distributiva e produttiva offre prodotti già pronti, che sempre più entrano nelle nostre abitudini quotidiane, aiutandoci a organizzare meglio il momento del pasto, ma a costo di una perdita di significative quantità di questi nutrienti. Conservazione e riscaldamento dei cibi sono il maggiore fattore di deterioramento delle vitamine. Ecco perché, nonostante la disponibilità di cibo in abbondanza spesso è necessario somministrare un supplemento vitaminico particolarmente in alcune categorie di bambini:

– Bambini che mangiano in modo irregolare, i cui pasti non sono bilanciati o preparati con ingredienti freschi, integrali e poco elaborati.
– Bambini selettivi (spesso definiti “schizzinosi”) che mangiano pochi cibi e spesso sempre gli stessi
– Bambini che si ammalano spesso, o con malattie croniche o ricorrenti che li costringono ad assumere farmaci in modo continuativo.
Queste categorie di bambini, in conseguenza al loro stile di vita e modalità di alimentazione, hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni e necessitano di maggiori tempi di convalescenza, essendo più vulnerabili a causa dello stato infiammatorio.

Bibliografia

Iddir M., Brito A., DingeoG., Sosa Fernandez Del Campo F., Samouida H.,La Frano M.R., Bohn T. Strenghtening the immune system and reducing inflammation and oxidatice stress through diet and nutrition: considerations during the Covid-19 crisis. Nutrients. 2020 May 27;12(6):1562
Jovic TH., Ali SR., Ibrahim N., Jessop ZM., Tarassoli SP, Dobbs TD, Holford p., ThorntonCA., Whitaker IS. Could vitamins help in the fight against COVID-19? Nutrients 2020 Aug 23;12(9):2550
Kakavas S., Karayannis D., Mastora Z. The complex interplay between immunonutrition, mast cells and histamine signaling in COVID-19. Nutrients 2021 Sep 29;13 (10):3458
Pecora F., persico F., Argentiero A., Neglia C., Esposito S. The role of micronutriente in supporto f the immune response against viral infections. Nutrients 2020 Oct 20;12(10):3198
SchlapbachL.J., Flauzinho de Oliveira C., Raman S., de Souza D. Metabolic resuscitation in pediatric sepsis: a narrative review. Transl.Ped.2021 Oct;10(10):2678
Shivappa N., Steck SE., Hurley TG., Hussey JR., Hebert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014, 17: 1689
Tomasa-Irriguible TM., Bielsa-Berrocal L., Bordejè-laguna L., Tural-LlàcherC.,  Barallat j., Manresa-Domìnguez JM. Low levels of few micronutriente may impact COVID-19 disease progression: an observational study on the first wave. Metabolites 2021 Aug 24;11(9):565